麻省大學(xué)陳教授發(fā)現(xiàn)的與ALS相關(guān)的運動神經(jīng)元毒素

一個國際研究小組發(fā)現(xiàn)，在患有肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)和額顳葉癡呆(FTD)的人中，被稱為星形膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)細(xì)胞釋放的無機(jī)多磷酸鹽會導(dǎo)致運動神經(jīng)元死亡，這是這些疾病的特征。這項研究由麻省大學(xué)陳氏神經(jīng)病學(xué)副教授、智利安德烈斯貝洛大學(xué)教授BrigittevanZundert博士完成;RobertH.BrownJr.,DPhil,MD,神經(jīng)學(xué)教授及其同事本周出現(xiàn)在Neuron雜志上。

“我們對這些早期結(jié)果感到鼓舞，”LeoP.和TheresaM.LaChance醫(yī)學(xué)研究主席布朗博士說。“這些發(fā)現(xiàn)為ALS發(fā)病機(jī)制提供了一個全新的視角，為疾病生物標(biāo)志物和治療靶點提出了令人興奮的假設(shè)和可能性。”

ALS和FTD的特點是脊髓和額葉運動神經(jīng)元的退化，但這種神經(jīng)毒性的原因仍然難以捉摸。雖然在識別導(dǎo)致這些神經(jīng)退行性疾病的基因突變方面取得了很大進(jìn)展，但絕大多數(shù)病例沒有可識別的基因突變。遺傳變化如何影響神經(jīng)元，以及有毒因素的可能影響，也仍然難以捉摸。

先前的研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞——大腦和脊髓中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞——可能會釋放一種或多種導(dǎo)致運動神經(jīng)元死亡的毒性因子。Neuron研究提供的證據(jù)表明，有害的神經(jīng)毒性因子是一種常見的無機(jī)多磷酸鹽，發(fā)現(xiàn)它由小鼠和人類星形膠質(zhì)細(xì)胞在具有一系列ALS/FTD相關(guān)突變(包括SOD1、TARDBP和C9ORF72)的細(xì)胞中釋放。

這種稱為polyP的毒性因子是一種普遍存在的帶負(fù)電荷的無機(jī)生物聚合物，存在于從細(xì)菌到哺乳動物的所有生物體的細(xì)胞中。這些多磷酸鹽在細(xì)胞中發(fā)揮多種功能：能量儲存、膜通道形成、基因活性控制、酶調(diào)節(jié)和應(yīng)激反應(yīng)。

“我們研究中最大的驚喜是，毒性因子不是一種新的或稀有的蛋白質(zhì)或肽，而是一種非常簡單的無機(jī)分子，它存在于自然界每一種被測試的細(xì)胞類型中，并且在超過30億年的進(jìn)化過程中得以保存，”神經(jīng)元研究的通訊作者vanZundert博士說。

該研究的一個重要發(fā)現(xiàn)是，來自家族性和散發(fā)性ALS病例的人腦脊液樣本顯示polyP濃度增加。

“研究表明，脊髓神經(jīng)元暴露于polyP再現(xiàn)了來自ALS星形膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物的培養(yǎng)基的毒性作用，導(dǎo)致過度興奮，增加Ca2+流入神經(jīng)元和增強(qiáng)運動神經(jīng)元死亡，”vanZundert說。

此外，vanZundert、Brown及其同事發(fā)現(xiàn)，運動神經(jīng)元可以通過降低polyP水平從星形膠質(zhì)細(xì)胞毒性中解救出來。

“我們的研究結(jié)果強(qiáng)烈支持這樣一種觀點，即在細(xì)胞外降低polyP水平可能是針對不同類型ALS/FTD的一種創(chuàng)新治療策略，”vanZundert說。

作為2008年布朗實驗室的博士后研究員，vanZundert發(fā)現(xiàn)運動神經(jīng)元的電興奮性增加是ALS小鼠模型的早期關(guān)鍵特征。vanZundert于2014年開始將息肉視為過度興奮的一個候選原因，當(dāng)時有報道稱這種分子可以充當(dāng)神經(jīng)膠質(zhì)遞質(zhì)，介導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間的通訊。

ALS和FTD是毀滅性的、無法治愈的疾病。ALS是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，涉及控制隨意肌的運動神經(jīng)元的喪失。大約10%的ALS是家族性的——遺傳自一個人的父母——并且是由患者DNA中的基因突變引起的。其余90%的病例被歸類為散發(fā)病例，發(fā)生在沒有家族病史的病例中。在美國，估計每年有6,000人被診斷出患有ALS。

同樣，F(xiàn)TD，最初稱為皮克病，是最常見的早發(fā)性癡呆癥之一，僅次于阿爾茨海默病。FTD是由額葉或顳葉中的神經(jīng)元丟失引起的。

這項研究得到了幾個資助機(jī)構(gòu)的支持，包括ALS協(xié)會、ALS研究天使基金、ALS治療聯(lián)盟、ALS尋找治愈方法、ALSONE、MaxRosenfeldALS研究基金和FightMND，并得到了美國國立衛(wèi)生研究院的額外支持。衛(wèi)生和幾個智利政府機(jī)構(gòu)。