UMass Chan 開發(fā)的肌肉干細(xì)胞技術(shù)是新型肌營(yíng)養(yǎng)不良療法的前奏

UMassChan醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們開發(fā)了一種技術(shù)，可以從誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)中分離出人類骨骼肌干細(xì)胞或祖細(xì)胞。相應(yīng)的研究員CharlesPEmersonJr.博士在eLife論文中對(duì)iMyoblasts進(jìn)行了命名，這些源自患者的肌肉干細(xì)胞使研究人員能夠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室調(diào)查，研究致病突變對(duì)肌肉形成和功能的最早影響。

源自患者的干細(xì)胞，例如iMyoblasts，是許多已知人類肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的臨床前實(shí)驗(yàn)室模型的核心基礎(chǔ)。iMyoblast技術(shù)有能力推進(jìn)人類肌肉營(yíng)養(yǎng)不良的基因治療——使用包括RNA沉默、DNA編輯和干細(xì)胞治療在內(nèi)的策略——用于臨床應(yīng)用。

“這是開發(fā)基因編輯治療的關(guān)鍵一步，”神經(jīng)學(xué)教授艾默生博士說。“在臨床用于患者之前，需要人類肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的實(shí)驗(yàn)室模型來開發(fā)這些療法。

艾默生說，通過對(duì)患者的體細(xì)胞(包括皮膚和肌肉活檢細(xì)胞)進(jìn)行重新編程，可以很容易地在組織培養(yǎng)中產(chǎn)生iPSC。

“使用已知在發(fā)育過程中指導(dǎo)肌肉細(xì)胞成熟的分子，我們可以創(chuàng)造肌肉祖細(xì)胞，它們既可以分化成骨骼肌，又可以自我繁殖以再生或修復(fù)肌肉，”他說。“這成為我們工具箱中研究和開發(fā)肌肉營(yíng)養(yǎng)不良療法的重要工具。”

有40多種已知的肌營(yíng)養(yǎng)不良癥是由影響肌肉功能的基因突變引起的。這些疾病的發(fā)病年齡和臨床嚴(yán)重程度各不相同，但最常導(dǎo)致嚴(yán)重的身體殘疾和過早死亡。在幾十年的時(shí)間里，肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性肌肉無力和活動(dòng)能力下降，這使得日常任務(wù)變得困難，甚至在疾病早期也常常無法完成?？傮w而言，美國(guó)每年診斷出的肌營(yíng)養(yǎng)不良癥病例不到200,000例，但這種長(zhǎng)期的疾病進(jìn)展給患者及其家人和醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來了巨大的長(zhǎng)期負(fù)擔(dān)。

iMyoblasts的主要好處是除了分化成成熟的肌肉細(xì)胞外，它們還能夠再生或繁殖以產(chǎn)生更多的祖細(xì)胞。25多年前，科學(xué)家們揭開了胚胎如何形成成熟肌肉的生物學(xué)原理。大約10年前，另一個(gè)飛躍出現(xiàn)了，當(dāng)時(shí)開發(fā)了從患者iPCS中產(chǎn)生分化肌肉的方法。但這些早期技術(shù)在制造能夠分化和再生肌肉的肌肉干細(xì)胞的能力方面受到限制。它們?cè)趯?shí)驗(yàn)室和診所中的實(shí)用性，在這些地方，生物體需要對(duì)損傷和年齡做出反應(yīng)，受到這些限制的阻礙。

相比之下，從患有任何形式的肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的患者身上提取的皮膚細(xì)胞都可以轉(zhuǎn)化為iMyoblast祖細(xì)胞。當(dāng)iMyoblasts被移植到動(dòng)物模型中時(shí)，它們會(huì)產(chǎn)生具有肌營(yíng)養(yǎng)不良癥突變的成人肌肉細(xì)胞。這些疾病模型是開發(fā)具有治療肌肉營(yíng)養(yǎng)不良潛力的新療法的關(guān)鍵。

“開發(fā)所有這些不同的肌營(yíng)養(yǎng)不良癥突變的模型很困難，”艾默生說。“不僅有40多種獨(dú)特形式的肌營(yíng)養(yǎng)不良癥和大量突變，而且從患者身上獲取肌肉細(xì)胞通常需要進(jìn)行侵入性肌肉活檢。你從活檢中得到的往往是受損的干細(xì)胞。有了iMyoblasts，我們只需要一些患者皮膚細(xì)胞，我們就可以有動(dòng)物和細(xì)胞培養(yǎng)模型來研究。”

使用iMyoblasts，Emerson和他的團(tuán)隊(duì)能夠開發(fā)出四種不同形式的肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的動(dòng)物模型：面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、R7和R9型肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥以及Walker-Warburg綜合征。這些模型成功地復(fù)制了疾病的分子疾病病理學(xué)，并對(duì)小分子和基因編輯療法有反應(yīng)。

希望最終iMyoblasts可以與基因編輯和干細(xì)胞療法結(jié)合使用，以緩解或治愈廣泛的肌營(yíng)養(yǎng)不良癥。

“長(zhǎng)期目標(biāo)是我們可以開發(fā)基因編輯技術(shù)來修復(fù)iMyoblasts中的致病突變，然后可以將其移植回患者體內(nèi)，在那里他們繼續(xù)建立健康的肌肉組織。由于iMyoblasts是自我更新的，因此希望這些細(xì)胞能夠?qū)Τ扇谁h(huán)境中的損傷做出反應(yīng)，并在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)繼續(xù)產(chǎn)生新的健康肌肉細(xì)胞，”Emerson說。