普林斯頓大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種有助于癌癥擴(kuò)散到骨骼的相互作用

普林斯頓領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)了一種促進(jìn)癌癥擴(kuò)散到骨骼的因素，為減輕癌癥在骨骼中定植能力的治療開(kāi)辟了道路。MarkEsposito、YibinKang及其同事的研究發(fā)表在4月15日的《自然細(xì)胞生物學(xué)》雜志上。

“絕大多數(shù)人類癌癥是源自上皮細(xì)胞的癌，”該論文的通訊作者、分子生物學(xué)教授康說(shuō)。癌從單個(gè)突變細(xì)胞生長(zhǎng)成腫瘤，即大量癌細(xì)胞。只要它仍然存在于其起源部位，腫瘤就可能會(huì)破壞其宿主器官的功能，但它只會(huì)間接影響身體的其他部分。然而，癌癥通常會(huì)轉(zhuǎn)移(即擴(kuò)散)以在其他遠(yuǎn)處組織中定殖。例如，乳腺癌通常會(huì)轉(zhuǎn)移到肺、肝、腦和骨骼。腫瘤轉(zhuǎn)移的患者會(huì)遭受更大的系統(tǒng)破壞，并且不太可能成功治愈。大多數(shù)癌癥死亡發(fā)生在轉(zhuǎn)移后，因此了解什么信號(hào)控制或促進(jìn)這一過(guò)程很重要。

“上皮細(xì)胞通常不會(huì)運(yùn)動(dòng)，但癌細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷一個(gè)稱為上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的過(guò)程，從而變得更具遷移性并從原發(fā)性腫瘤中逃脫，”Kang解釋說(shuō)。“一旦它們到達(dá)遠(yuǎn)處的器官，它們就必須經(jīng)歷相反的過(guò)程，即間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化，或MET，以恢復(fù)到上皮狀態(tài)，以便增殖并形成轉(zhuǎn)移性集落。”

在這張顯微鏡圖像中，乳腺癌細(xì)胞(綠色)正在侵入骨骼。研究人員發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移的乳腺癌細(xì)胞(綠色)可以劫持一種叫做E-選擇素(白色)的分子，使E-選擇素滋養(yǎng)年輕的癌細(xì)胞。他們還發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)Glg1(紫色)在此過(guò)程中發(fā)揮作用，并且它可用作骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因子。

盡管對(duì)EMT進(jìn)行了深入研究，但對(duì)驅(qū)動(dòng)MET的信號(hào)仍知之甚少。人們認(rèn)為MET是由癌細(xì)胞表面蛋白與自然存在于被定植組織中的細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的相應(yīng)配體或受體之間的相互作用觸發(fā)的。在研究驅(qū)動(dòng)癌癥轉(zhuǎn)移和骨中MET的信號(hào)時(shí)，普林斯頓研究人員的注意力被一種叫做E-選擇素的粘附分子吸引了。

E-選擇素存在于遍布全身毛細(xì)血管的細(xì)胞上，在炎癥期間，它通過(guò)為免疫細(xì)胞提供一些東西來(lái)幫助它們從血液中募集。長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直懷疑E-選擇素可能在轉(zhuǎn)移過(guò)程中以類似的方式促進(jìn)癌細(xì)胞向次級(jí)器官募集，但尚未發(fā)現(xiàn)這方面的證據(jù)。事實(shí)上，完全缺乏E-選擇素的小鼠無(wú)法避免乳腺癌細(xì)胞在肺部定植。這可能部分是由于E-選擇素的分布;研究人員發(fā)現(xiàn)，E-選擇素在骨血管系統(tǒng)中的表達(dá)比在肺中的表達(dá)更強(qiáng)。因此，他們觀察到缺乏E-選擇素的小鼠比正常動(dòng)物更不容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。然而，重要的是，

“我們的研究表明，這種環(huán)境被轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞劫持，因此E-選擇素在癌細(xì)胞生長(zhǎng)的早期階段培育它們，”Kang實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員、該小組論文的第一作者Esposito說(shuō)。

“我們?cè)谶@項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞與骨血管E-選擇素結(jié)合時(shí)，它們會(huì)經(jīng)歷MET，同時(shí)通過(guò)Wnt通路表現(xiàn)出升高的信號(hào)傳導(dǎo)，以增強(qiáng)它們的癌癥干細(xì)胞特性并促進(jìn)新的腫瘤生長(zhǎng)，”康說(shuō)。

骨E-選擇素如何刺激癌細(xì)胞的這些反應(yīng)?

“E-選擇素結(jié)合需要通過(guò)酶蛋白家族催化的一種獨(dú)特類型的糖修飾對(duì)其配體進(jìn)行特殊修飾，”Kang說(shuō)。E-選擇素與癌細(xì)胞上這種經(jīng)過(guò)特殊修飾的蛋白質(zhì)結(jié)合，可刺激MET并支持癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。該配體的身份仍然未知，因此需要對(duì)該主題進(jìn)行進(jìn)一步研究。

不管它的身份如何，已經(jīng)很清楚這種配體強(qiáng)烈影響癌癥的結(jié)果。對(duì)人類乳腺癌隊(duì)列的分析表明，進(jìn)行糖修飾的蛋白質(zhì)表達(dá)升高與轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的可能性增加有關(guān)。此外，研究人員確定了Glg1蛋白，他們認(rèn)為這種蛋白可能有助于配體的成熟或表面表達(dá)，作為骨轉(zhuǎn)移的預(yù)后標(biāo)志物。這些發(fā)現(xiàn)提出了一個(gè)誘人的可能性：干擾配體與E-選擇素相互作用的能力可能會(huì)減少骨轉(zhuǎn)移。

為了對(duì)此進(jìn)行研究，Kang的團(tuán)隊(duì)使用了一種名為Uproleselan的藥物，這是一種能阻斷E-選擇素結(jié)合的糖模擬化合物。Uproleselan的實(shí)驗(yàn)表明，它可以顯著減少骨轉(zhuǎn)移，并賦予注射了人乳腺癌細(xì)胞的小鼠生存優(yōu)勢(shì)。

“雖然尚未在臨床上進(jìn)行測(cè)試，但本研究中進(jìn)行的小鼠實(shí)驗(yàn)顯示了此類……化合物在減少骨轉(zhuǎn)移方面的治療益處，”Kang說(shuō)。