單細(xì)胞分析揭示了有前途的癌癥治療的線索

在過(guò)去十年中，一種稱為CAR T療法的癌癥治療在血癌治療方面顯示出巨大的希望，但患者往往會(huì)在短時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)?，F(xiàn)在，一組研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些關(guān)于原因的關(guān)鍵線索 - 可能導(dǎo)致預(yù)防這些復(fù)發(fā)的治療方法。

該研究是耶魯大學(xué)和賓夕法尼亞大學(xué)研究人員之間的合作，發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》上。

CAR T療法涉及從患者的血液中分離抗病毒T細(xì)胞，并用嵌合抗原受體(CAR)對(duì)其進(jìn)行遺傳修飾，其靶向癌細(xì)胞上表達(dá)的表面標(biāo)志物。這些CAR-T細(xì)胞被注入到患者的血液循環(huán)中以對(duì)抗癌細(xì)胞。它已被證明在對(duì)抗血癌方面特別有效，如急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)，淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。然而，大量受試者的緩解是短暫的，30%至60%的治療患者在一年內(nèi)復(fù)發(fā)。

研究人員著手確定長(zhǎng)期緩解患者和復(fù)發(fā)患者之間的差異。他們?cè)诨颊叩募?xì)胞中尋找模式，檢查了來(lái)自12名兒科ALL患者的100，000個(gè)單CAR T細(xì)胞。在這12名患者中，五名患者完全緩解超過(guò)五年，另有五名在試驗(yàn)過(guò)程中復(fù)發(fā)，中位時(shí)間為9.6個(gè)月。另外兩名受試者對(duì)治療沒(méi)有表現(xiàn)出客觀反應(yīng)。

隨著耶魯大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程教授榮凡實(shí)驗(yàn)室和耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教授榮凡實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的技術(shù)，研究人員使用了所謂的“多組學(xué)”方法 - 結(jié)合轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組的數(shù)據(jù)集 - 進(jìn)行強(qiáng)大的單細(xì)胞分析。這樣做，他們能夠仔細(xì)研究每個(gè)細(xì)胞的整個(gè)基因表達(dá)譜，并確定CAR T細(xì)胞中隱藏的分子機(jī)制，這可能在未來(lái)治療的發(fā)展中發(fā)揮作用。

研究小組確定了共表達(dá)細(xì)胞因子的模塊 - 分泌的蛋白質(zhì)，充當(dāng)免疫系統(tǒng)的信使，是免疫細(xì)胞協(xié)調(diào)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。其中，他們發(fā)現(xiàn)一組代表T輔助2(Th2)功能的細(xì)胞因子在已經(jīng)緩解五年或更長(zhǎng)時(shí)間的患者的細(xì)胞譜中是突出的。Th2細(xì)胞是細(xì)胞的一種亞型，介導(dǎo)我們的免疫反應(yīng)的激活和維持。有了這個(gè)，賓夕法尼亞大學(xué)遺傳學(xué)助理教授Pablo G. Camara說(shuō)，“我們可以更好地評(píng)估來(lái)自不同患者的CAR T細(xì)胞功能的差異。

“這一觀察結(jié)果表明，Th2功能對(duì)于維持CAR T療法的長(zhǎng)期緩解可能是不可或缺的，”該研究的主要作者，耶魯大學(xué)范實(shí)驗(yàn)室的博士后助理白直良補(bǔ)充說(shuō)。

Fan說(shuō)，該分析為決定為什么一些患者進(jìn)入持久緩解的因素提供了有價(jià)值的見(jiàn)解。

“它還提出了一種潛在的生物標(biāo)志物，可以在癌癥患者中進(jìn)行這種昂貴而復(fù)雜的治療之前預(yù)測(cè)治療結(jié)果，”他說(shuō)。

研究人員將研究擴(kuò)展到另外49名ALL患者，這些患者參加了另外兩項(xiàng)CAR T試驗(yàn)，并進(jìn)行了獨(dú)立評(píng)估。該研究的共同作者，賓夕法尼亞大學(xué)病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)前教授J. Joseph Melenhorst表示，耶魯大學(xué)和賓夕法尼亞大學(xué)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果共同驗(yàn)證了CAR T輸注產(chǎn)品中Th2功能的存在確實(shí)與5年的長(zhǎng)期緩解有關(guān)。

“經(jīng)過(guò)大約10年的隨訪，我們已經(jīng)收集了足夠的數(shù)據(jù)，現(xiàn)在能夠回答這個(gè)緊迫的未解決的問(wèn)題：與非常耐用的響應(yīng)者相比，為什么這些患者會(huì)復(fù)發(fā)?”他說(shuō)。

根據(jù)目前的發(fā)現(xiàn)，研究人員已經(jīng)將他們的單細(xì)胞多組學(xué)分析擴(kuò)展到81名患者，涵蓋了CAR T治療中的所有臨床反應(yīng)類型。

“我們預(yù)計(jì)這個(gè)龐大的數(shù)據(jù)集可以讓我們對(duì)基本機(jī)制有更精確和全面的理解，”范說(shuō)。

該研究的其他作者是巴勃羅G.卡馬拉，卡爾·瓊，斯蒂芬·格魯普，史蒂文·伍德豪斯，趙子蘭，拉胡爾·艾莉亞，基亞·戈維克，金東俊，斯特凡·倫德，阿列夫·貝索伊，孫紅星，鄧艷香，楊曉，大衛(wèi)·巴雷特和里賈納·邁爾斯。