內(nèi)含DNA的蛋白質(zhì)狀態(tài)控制細(xì)胞如何維持身份

一項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)，不僅是DNA的遺傳，而且是包裝DNA的蛋白質(zhì)的遺傳，在細(xì)胞繁殖時(shí)也能保持其身份。

在紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員的帶領(lǐng)下，這項(xiàng)研究揭示了每個(gè)細(xì)胞將其身份傳遞給下一代細(xì)胞的過程，因?yàn)樗诎l(fā)育過程中一分為二。研究人員說，所有細(xì)胞都具有相同，完整的DNA集，但是每個(gè)細(xì)胞都經(jīng)過編程以激活或沉默某些基因，從而確定它們是否變成了心臟細(xì)胞而不是腸細(xì)胞。

新研究于10月31日在線發(fā)表在Cell上，這項(xiàng)新研究證實(shí)了保持細(xì)胞身份的機(jī)制是基于DNA的包裝方式。有了細(xì)胞核，分子DNA鏈就被包裹在稱為核小體的重復(fù)單元中的稱為組蛋白的蛋白質(zhì)組周圍，所有這些都位于稱為染色質(zhì)的較大超結(jié)構(gòu)中。

此外，已知組蛋白的“尾巴”延伸到該包裹的外部，使其可用于化學(xué)變化，從而確定染色質(zhì)區(qū)域是“開放的”，DNA可以進(jìn)入還是緊密壓縮，其中存在的基因沉默了。目前的研究作者設(shè)計(jì)了一種方法，該方法可跟蹤對(duì)核小體中組蛋白的化學(xué)修飾是否準(zhǔn)確地從親本細(xì)胞傳遞到分裂后形成的兩個(gè)細(xì)胞中的相同DNA區(qū)域。

研究的第一作者Thelma說：“基于我們的新方法，實(shí)驗(yàn)表明，在關(guān)鍵位置基于組蛋白修飾的緊實(shí)是細(xì)胞遺傳的基本特征，并且相關(guān)的沉默可以防止基因在錯(cuò)誤的背景下表達(dá)。” Escobar博士，紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子藥理學(xué)系博士后。

映射遺傳性核小體變化

研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一個(gè)系統(tǒng)，在該系統(tǒng)中，可以將“舊的”核小體(位于整個(gè)親本細(xì)胞的DNA中的那些)標(biāo)記，然后再復(fù)制DNA作為細(xì)胞分裂的先決條件。

然后研究人員利用CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)的特異性，將一種稱為生物素的分子附著到生物分子上，但只能附著在他們選擇的單個(gè)基因內(nèi)存在的那些核小體上。這反過來又讓它們遵循這些標(biāo)記的核小體的命運(yùn)，這些基因已知是在細(xì)胞復(fù)制其DNA時(shí)在開放或沉默染色質(zhì)中出現(xiàn)的基因。

新方法表明，只有沉默，致密染色質(zhì)的核小體才被遺傳?最終與新復(fù)制的DNA在親本DNA中的位置相同。開放染色質(zhì)的核小體沒有遺傳，而是廣泛分布在整個(gè)新復(fù)制的染色質(zhì)中。

根據(jù)他們的實(shí)驗(yàn)中，作者認(rèn)為，要能夠促進(jìn)染色質(zhì)組蛋白壓實(shí)化學(xué)修飾繼承為根本屬性保存細(xì)胞的身份。開放的染色質(zhì)，在另一方面，沒有依靠這個(gè)“位置遺產(chǎn)”，如根據(jù)需要通過直接與DNA相互作用調(diào)節(jié)蛋白的DNA可以被激活。

此外，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，只有在緊密的沉默染色質(zhì)中，負(fù)責(zé)化學(xué)修飾組蛋白尾巴的蛋白質(zhì)才能識(shí)別(“讀”)親本核小體中的修飾，然后在新形成的核小體上復(fù)制(“寫”)它們。

這項(xiàng)研究還表明，沉默的染色質(zhì)中形成核小體的組蛋白可能被新型伴侶蛋白護(hù)送到復(fù)制DNA的適當(dāng)位置，研究人員目前正在尋找這種蛋白。

高級(jí)研究作者丹尼·賴恩伯格(Danny Reinberg)博士說：“通過基因抑制，組蛋白修飾可能顯示出可遺傳的基因調(diào)節(jié)系統(tǒng)，而這種基因調(diào)節(jié)系統(tǒng)不存在于細(xì)菌等更原始的細(xì)胞中，可能在人類細(xì)胞的更大復(fù)雜性中發(fā)揮作用。” ，紐約大學(xué)Langone衛(wèi)生學(xué)院生物化學(xué)與分子藥理學(xué)教授Terry and Mel Karmazin。“與此同時(shí)，在某些情況下，癌癥是由于這種非常復(fù)雜的現(xiàn)象而產(chǎn)生的，因?yàn)橛捎诮M蛋白化學(xué)修飾的喪失而隨機(jī)失去致密性的細(xì)胞會(huì)看到它們通常沉默的基因變得活躍。”

“這樣一來，癌癥細(xì)胞發(fā)展，以克服對(duì)他們的成長(zhǎng)治療或限制，我們希望目前的工作將提出新的方法來阻止這種” Reinberg，還與霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員說。