囊性纖維化的致病蛋白起源于海七lamp鰻

研究人員于10月31日在《發(fā)育細(xì)胞》雜志上報(bào)道說，已知的最古老的離子通道直向同源物出現(xiàn)在大約4.5億年前的七lamp鰻中，該離子通道在囊性纖維化患者中存在缺陷。該蛋白的七lamp鰻和顎脊椎動(dòng)物直系同源物之間的許多差異，稱為囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)劑(CFTR)，是從轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白到專門的氯離子和碳酸氫根通道的進(jìn)化過渡的痕跡。其他差異可能反映了海七lamp魚后來適應(yīng)其特定環(huán)境的情況。

阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的合著者阿米特·加加爾說：“這項(xiàng)研究首次表明，CFTR作為一種離子通道的基本功能要比古代有顎和無顎脊椎動(dòng)物之間的古老分裂早。” “這通過另外3億年的進(jìn)化歷史擴(kuò)展了該基因的存在。重要的是，這些數(shù)據(jù)提供了一個(gè)獨(dú)特的平臺(tái)，可增強(qiáng)我們?cè)谶M(jìn)化擴(kuò)展的關(guān)鍵時(shí)期對(duì)脊椎動(dòng)物系統(tǒng)發(fā)育的了解。”

CFTR屬于一類古老的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，稱為ATP結(jié)合盒(ABC)超家族，其成員跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)一系列底物，并在基本的細(xì)胞功能中發(fā)揮核心作用。CFTR本身不充當(dāng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，而是充當(dāng)覆蓋包括肺和腸在內(nèi)的各種器官的上皮細(xì)胞中的氯離子通道。“已發(fā)現(xiàn)的成千上萬的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中，CFTR是唯一已知具有離子通道活性的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，”埃默里大學(xué)的共同資深研究作者Nael McCarty說。“了解通道功能是如何從轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能演變而來的，這一直是一個(gè)長(zhǎng)期存在的問題。”

CFTR直系同源物已在多種哺乳動(dòng)物前生物中發(fā)現(xiàn)，包括兩棲動(dòng)物和骨魚。迄今為止，經(jīng)過驗(yàn)證的最古老的CFTR直系同源物是the魚鯊的直向同源物，它起源于大約1.5億年前，并保留了與哺乳動(dòng)物蛋白質(zhì)相似的結(jié)構(gòu)和功能特征。加格加說：“我們認(rèn)為，鑒定出結(jié)構(gòu)或功能改變的早期CFTR直系同源物將提供對(duì)通道活性演變的關(guān)鍵見解。” 因此，我們?cè)噲D追溯CFTR的后裔回到之間的分裂無頜類脊椎動(dòng)物和顎脊椎動(dòng)物，并成功地克隆和表征從該CFTR同源基因海七鰓鰻，一個(gè)無頜類脊椎動(dòng)物“。

研究人員發(fā)現(xiàn)，七lamp鰻CFTR(Lp-CFTR)與所有其他已知直系同源物順序不同。例如，它在人CFTR中與F508等效的位置包含氨基酸亮氨酸而不是苯丙氨酸，在大多數(shù)囊性纖維化患者中缺失了該氨基酸。麥卡蒂說：“這一結(jié)果表明，亮氨酸取代是一種七lamp鰻特有的適應(yīng)性，可能為淡水中的生存提供特殊優(yōu)勢(shì)。”

通道的功能屬性也不同。與人類直系同源物相比，Lp-CFTR對(duì)抑制或增強(qiáng)蛋白質(zhì)的化合物的反應(yīng)不同。它還顯示出激活速率，開態(tài)穩(wěn)定性，電導(dǎo)率和開路持續(xù)時(shí)間的降低。這組作者說，Lp-CFTR明顯偏離了頜骨脊椎動(dòng)物在CFTR直系同源物中觀察到的相對(duì)較高的氨基酸同一性和同源性，這暗示了獨(dú)立于陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)的功能的可能性，并且更類似于ATP依賴性溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)。

與七角形的腎臟和腮相比，腸中的CFTR含量最高。該結(jié)果表明CFTR可能在七lamp鰻的胃腸道中差異表達(dá)，但是在進(jìn)化后期它在其他器官中表達(dá)。

總體而言，該研究揭示了CFTR分子的復(fù)雜性從無顎脊椎動(dòng)物到有顎脊椎動(dòng)物都在增加。麥卡蒂說：“七lamp樹直向同源物提供了CFTR分子進(jìn)化的快照。關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域是完整的，但該通道缺乏在所有頜骨脊椎動(dòng)物代表中固定的幾個(gè)特征。”

這組作者說，Lp-CFTR的鑒定為古代ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和人類直系同源物之間提供了關(guān)鍵的聯(lián)系，而直系同源物具有作為受控氯通道的更高進(jìn)化的功能。“盡管不可能知道這些選擇壓力是什么，但一個(gè)主要的考慮因素是，從無顎魚類到有顎脊椎動(dòng)物的進(jìn)化代表了物種遺傳復(fù)雜性的巨大擴(kuò)展，” Gaggar說。“這種復(fù)雜性為生物體內(nèi)有效且離散的陽(yáng)離子和陰離子通道提供了需求，盡管自然界提出了很少的模型來構(gòu)建能夠?qū)崿F(xiàn)陰離子目標(biāo)的蛋白質(zhì)。”

最后，對(duì)該通道的研究可能對(duì)囊性纖維化有臨床意義，囊性纖維化是美國(guó)最常見的致命遺傳病。人類的CFTR突變會(huì)通過打碎稱為纖毛的頭發(fā)狀結(jié)構(gòu)而阻礙從氣道中清除顆粒，從而導(dǎo)致粘稠的粘液堆積，細(xì)菌定植，氣道發(fā)炎以及潛在的呼吸衰竭。

在未來的研究中，研究人員將研究CFTR在七lamp鰻中的作用，并將生物信息學(xué)工具與功能性實(shí)驗(yàn)結(jié)合使用，以追蹤進(jìn)化導(dǎo)致七lamp鰻到人類的通道功能得到改善的途徑。此外，他們還將研究調(diào)節(jié)CFTR的細(xì)胞信號(hào)通路和小分子療法，包括正在開發(fā)的用于囊性纖維化患者的潛在藥物。

“由于在患者中表達(dá)的突變CFTR蛋白代表斷開的通道，并且它們對(duì)治療藥物調(diào)節(jié)的反應(yīng)取決于細(xì)胞信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，因此這些研究將融合在一起，為進(jìn)一步開發(fā)針對(duì)疾病和病癥的下一代治療藥物提供重要信息CFTR參與其中。” Gaggar說。