化學家開發(fā)了28種生物活性分子的合成方法

RUDN大學的化學家Erik Van der Eycken提出了一種新方法，用于合成大量復雜的多雜環(huán)有機化合物，這些化合物可能會在新藥物中得到應用。研究人員轉向了兩步反應，其中他使用了價格便宜的廉價有機試劑和基于金的催化劑，從而使他能夠合成多達28個新分子。這種方法將大大擴展生物活性物質的庫。該研究成果發(fā)表在《有機與生物分子化學》上。

尋找新藥通常不是從醫(yī)生那里開始，而是從合成化學家那里開始。他們尋求開發(fā)所謂的文庫-許多可能具有生物活性的相似有機物質。不處理“單個”物質，而是使用庫，可以更輕松地分離出可能與庫中“鄰居”的效果較差的類似物稍有不同的高效化合物。

“多樣化的小分子文庫是藥物發(fā)現(xiàn)過程中的重要組成部分。近幾十年來，高通量篩選的發(fā)展已使對大量有機小分子的極其快速的生物學評估成為可能。然而，越來越多的證據(jù)表明，目前已有許多化合物的收集不足以尋找能夠與復雜的生物靶標相互作用的新分子實體。因此，仍然需要大量的分子庫，”范德艾肯說。

創(chuàng)建一些這樣的文庫存在困難，例如，對于具有幾個雜原子(氮，氧或硫)的多環(huán)分子。該組中大多數(shù)已知化合物都具有生物活性。例如，該組包括長春胺(一種用于刺激癡呆癥中的腦循環(huán)的藥物)或tsitsikammamin(一種拓撲異構酶抑制劑)，以其抗微生物和抗瘧疾作用而聞名。但是，目前尚無獲得這些化合物的通用方法，并且為了驗證其藥理作用，有必要針對每種化合物提出一種特殊的，通常是多階段的合成方案。

范德艾肯(Van der Eycken)提出了一種僅使用廣泛且廉價的試劑從該類化合物中提取化合物的方法。為此，化學家在方案的第一階段選擇了多組分Ugi反應。該反應將四個簡單的有機分子結合為一個結構。它幫助Van der Eycken從吲哚，吡咯，苯并噻吩或呋喃中獲得具有多個雜原子的芳族多環(huán)分子。

擬議方案的下一個階段是脫芳香化反應，即苯環(huán)中雙鍵的飽和與螺環(huán)化相結合，即在一個碳原子同時屬于多個環(huán)的分子內(nèi)部形成環(huán)結構。范德艾肯(Van der Eycken)首次將這種主要階段用于此類化合物。

他設法選擇了催化劑和芳香族雜環(huán)結構中芳香性被破壞的溫度，以及復雜分子另一端的位置連接到幾個碳原子上?；瘜W家總共檢查了15種基于氯化金的具有相似組成的催化劑，其中一種取決于反應物的結構，其產(chǎn)率為53%至98%。最佳合成溫度為70至110度，合成時間為2至30小時。

所提出的方案最適合用于獲得其中的環(huán)完全不包含側基或該基團具有芳族結構的化合物。但是由于乙?；鶄然ǔK止反應，因此可以在這種方案中將其用作保護元件。化學家總共合成了28種化合物，每種化合物都具有必要的多環(huán)結構，這大大擴展了藥物和生物活性物質的候選庫。

“我們新開發(fā)的方案能夠以高原子和步長經(jīng)濟的方式快速構建面向多樣性的復雜的天然產(chǎn)物樣多雜環(huán)化合物庫，這似乎是在藥物/鉛發(fā)現(xiàn)中進行高通量篩選的新興工具生成的復雜小分子文庫將用于高通量篩選。” Erik Van der Eycken說。