生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)致癌病毒如何避免觸發(fā)免疫系統(tǒng)反應(yīng)

人體免疫系統(tǒng)是一個(gè)由器官、細(xì)胞和蛋白質(zhì)組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，可以保護(hù)身體免受感染和疾病的侵害。雖然我們的身體不斷工作以確保入侵的感染不會(huì)破壞防御，但病毒也在努力迫使我們的免疫系統(tǒng)允許進(jìn)入并保持靜止。

佛羅里達(dá)州立大學(xué)生物科學(xué)系和分子生物物理研究所的一組研究人員發(fā)現(xiàn)了一種致癌病毒用來逃避通常會(huì)引發(fā)抗病毒反應(yīng)和病毒抑制的免疫系統(tǒng)反應(yīng)的機(jī)制。

該小組的工作于本月發(fā)表在《國家科學(xué)院院刊》上，揭示了有助于加深我們對(duì)病毒如何有效逃避免疫反應(yīng)的理解的關(guān)鍵細(xì)節(jié)，這也推動(dòng)了腫瘤的發(fā)展和生長。

“人體免疫系統(tǒng)通常在識(shí)別病毒感染和隨后啟動(dòng)抗病毒防御方面非常有效，”生物科學(xué)助理教授錢寅說。“宿主免疫傳感器可以檢測(cè)到病毒 RNA 和 DNA，從而觸發(fā)有效的抗病毒免疫反應(yīng)。因此，為了使病毒在宿主中建立感染并持續(xù)存在，病毒已經(jīng)進(jìn)化出復(fù)雜的機(jī)制來逃避這些宿主的免疫反應(yīng)。我們的工作對(duì)如何實(shí)現(xiàn)這種規(guī)避特別感興趣。”

環(huán) GMP-AMP 合酶 (cGAS) 是最重要的宿主免疫傳感器之一。它檢測(cè)病毒 DNA 并與雙鏈 DNA 結(jié)合以啟動(dòng)抗病毒和促炎反應(yīng)，從而阻止入侵者的蹤跡或降低其功效。由于 cGAS 充當(dāng)人體免疫系統(tǒng)的守門人，因此它是許多病毒感染的主要目標(biāo)，包括卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒 (KSHV)，它是七種已知病毒之一，共同導(dǎo)致約 15% 的人類癌癥。

KSHV 會(huì)導(dǎo)致幾種類型的癌癥，最常見于免疫功能低下的個(gè)體： 卡波西肉瘤會(huì)影響血管和淋巴管的內(nèi)層;原發(fā)性滲出性淋巴瘤會(huì)導(dǎo)致胸腔和腹腔內(nèi)襯組織中的液體積聚;和多中心Castleman病的一個(gè)子集，這是一種罕見的疾病，會(huì)導(dǎo)致身體淋巴結(jié)內(nèi)的細(xì)胞過度生長。

2015年，專門從事KSHV研究的生物科學(xué)教授朱凡秀教授和他的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了一種KSHV蛋白作為cGAS的第一個(gè)病毒抑制劑。他們將這種蛋白質(zhì)命名為 KicGAS。

“雖然之前的研究表明，這種 KSHV 蛋白抑制 cGAS 酶活性，但它是如何發(fā)揮作用的仍不清楚，”該研究的合著者之一朱說。“我們目前的工作解決了這種蛋白質(zhì)的晶體結(jié)構(gòu)。病毒蛋白的簡單重復(fù)單元形成一條長聚合鏈，解釋了它如何更有效地與 DNA 結(jié)合，并提供了對(duì)其對(duì) cGAS 活性的競(jìng)爭(zhēng)性抑制的深入了解。這種病毒蛋白出乎意料的聚合特性將其與其他已知的病毒親屬區(qū)分開來，這也暗示了病毒與其宿主之間的共同進(jìn)化。”

酶 cGAS 及其傳遞的信號(hào)不僅對(duì)抗病毒免疫至關(guān)重要，而且對(duì)腫瘤免疫也很重要。

“發(fā)現(xiàn) KSHV 抑制 cGAS 的潛在機(jī)制對(duì)于了解病毒如何導(dǎo)致人類癌癥以及逃避宿主免疫反應(yīng)如何促進(jìn)腫瘤的發(fā)展至關(guān)重要，”另一位研究合著者、博士后學(xué)者 Debipreeta Bhowmik 說。“癌細(xì)胞通常通過不那么嚴(yán)格的質(zhì)量控制系統(tǒng)積極復(fù)制它們的 DNA，現(xiàn)在已知來自癌細(xì)胞的異常 DNA 會(huì)被免疫細(xì)胞中的 cGAS 感知，從而觸發(fā)抗腫瘤免疫來破壞癌細(xì)胞。”

Bhowmik 解釋說，可以想象，如果 cGAS 被激活并且沒有被病毒逃避，由于 cGAS 介導(dǎo)的抗病毒免疫，KSHV 不能有效地感染宿主，從而阻止卡波西肉瘤腫瘤的發(fā)展。

這項(xiàng)研究的其他貢獻(xiàn)者包括前尹實(shí)驗(yàn)室的團(tuán)隊(duì)，F(xiàn)SU 分子生物物理研究所的一部分，以及范修朱實(shí)驗(yàn)室的團(tuán)隊(duì)。這項(xiàng)研究得到了國立衛(wèi)生研究院國家過敏和傳染病研究所以及國家牙科和顱面研究所的資助。