首個細胞核內DNA免疫識別受體被發(fā)現

今天凌晨，最新一期《科學》以研究長文的形式在線發(fā)表了工程院院士、南開大學校長曹雪濤課題組的論文。

據論文報道，課題組發(fā)現了機體感知與甄別入侵病毒DNA的一種新型天然免疫識別受體，被稱為hnRNP-A2B1的該受體分子，能夠在細胞核內特異性地識別病毒DNA，隨后激活天然免疫信號通路和誘導干擾素產生，啟動天然免疫應答反應以清除DNA病毒的感染。

該工作開辟了天然免疫與炎癥研究領域的新方向。

突破“禁區(qū)”

免疫，是一種重要生理功能，機體依靠這種功能識別“自己”和“非己”，破壞和排斥入侵的病毒等病原物質，維持自身穩(wěn)定。

經過多年探索，科學家們在識別外源病原體DNA的分子機制及其抗病毒免疫研究上取得長足進展。

目前發(fā)現的能夠識別病毒DNA的天然免疫受體都存在于細胞質中。

例如，2013年，《科學》報道了華人科學家陳志堅團隊的重大發(fā)現—— 一種被稱為cGAS的蛋白能夠識別細胞質里的病毒DNA。

不過，絕大多數DNA病毒感染宿主細胞后會進入細胞核內釋放病毒基因組DNA并在核內進行復制。

細胞核具有致密有序的結構，一直被視為“免疫禁區(qū)”。

細胞核內是否存在天然免疫識別分子、對于進入細胞核內的病原體DNA如何識別，長期致力于免疫學前沿研究的曹雪濤及團隊被“免疫禁區(qū)”的這兩個科學問題深深吸引。

“想去看看DNA病毒感染宿主細胞后細胞核里到底發(fā)生了什么。”提及開展這項研究的初衷，曹雪濤坦陳。

“大海撈針”

為了篩選能夠識別病毒DNA的細胞核內天然免疫受體，曹雪濤帶領博士后王蕾、醫(yī)學免疫學重點實驗室講師溫明岳啟動了這項“大海撈針”式的研究。

研究人員同時采用了兩種方法：一種是利用生物素標記的病毒基因組DNA，從細胞核提取物中沉淀出DNA結合蛋白并進行質譜鑒定;另一種則是通過二維電泳聯合質譜檢測，尋找出DNA病毒感染后從細胞核轉移到細胞質的具有激活天然免疫信號通路潛在作用的蛋白分子。

“這兩種方法的目的都是獲得目標蛋白分子。”曹雪濤介紹，兩種方法分別獲得了上百個分子，交叉對比后，篩選出23個候選分子。

隨后，他們通過一系列體內外的功能篩選，最終鑒定出1個目標分子，即異質性細胞核核糖蛋白A2B1(hnRNP-A2B1)。這便是科學家們要尋找的能夠識別病毒DNA的核內DNA天然免疫識別受體。

“老”蛋白發(fā)揮新作用

曹雪濤告訴《科學報》，事實上，hnRNPA2B1是一個“老”蛋白，“它的常規(guī)功能是和RNA結合”。

接下來，研究人員對這個“老”蛋白的新作用開展了深入研究。

研究人員介紹，hnRNPA2B1在DNA病毒感染后發(fā)生二聚化并發(fā)生第226位精氨酸(Arg226)位點的去甲基化，之后轉位至細胞質中與STING等相互作用形成復合體，激活TBK1-IRF3信號轉導途徑，從而啟動干擾素等基因表達。

同時，研究還發(fā)現hnRNPA2B1能夠放大和增強細胞質中天然免疫分子信號通路，誘導更多干擾素產生，有效觸發(fā)天然免疫反應。

“這項研究深化了人們對天然免疫調控的認識，也為抗病毒治療與炎癥防治提供了潛在藥物研發(fā)新靶標。”曹雪濤表示。

他還透露，該論文原本按《科學》“快訊”類文章投稿，后被編輯部轉為分量更重的“長文”類文章接收。

近年來，曹雪濤團隊在天然免疫與炎癥疾病、腫瘤免疫治療和免疫逃逸兩個方向開展系統性研究。

最近6年來，該團隊已在頂級期刊《科學》《自然》《細胞》共發(fā)表11篇論文。