科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了魚類嗅覺神經(jīng)元的新的抗病毒作用

我們的各種環(huán)境中有成千上萬種病毒以各種方式影響著我們的日常生活。許多這些病毒通過進(jìn)入和利用鼻腔途徑感染人類。新墨西哥大學(xué)的科學(xué)家正在進(jìn)行研究，以破譯鼻子中的免疫系統(tǒng)和嗅覺神經(jīng)元如何協(xié)同工作，以迅速阻止病毒進(jìn)入身體的其他重要器官。

例如，已知諸如流感病毒，鼻病毒和神經(jīng)病毒之類的呼吸道病毒，如彈狀病毒，首先感染鼻子，然后進(jìn)入并擴(kuò)散到大腦或其他器官中。另一個(gè)很好的例子是流感病毒，它也首先感染鼻腔，然后擴(kuò)散到肺部。了解神經(jīng)元和免疫細(xì)胞如何協(xié)同工作以阻止感染肺部或大腦是感染控制的一個(gè)重要方面。

早在2014年，由生物學(xué)副教授Irene Salinas領(lǐng)導(dǎo)的UNM科學(xué)家研究了虹鱒魚并發(fā)現(xiàn)魚具有鼻腔免疫系統(tǒng)，其病毒在嗅覺器官中引發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。仔細(xì)觀察該研究的數(shù)據(jù)，他們注意到一些嗅覺受體基因和神經(jīng)元基因的表達(dá)也因病毒感染而在嗅覺器官中發(fā)生了改變。

薩利納斯解釋說：“這一觀察結(jié)果讓我們認(rèn)為神經(jīng)元也可能對(duì)這種病毒做出反應(yīng)。” “接下來的實(shí)驗(yàn)涉及檢查暴露于病毒的鱒魚中不同類型的嗅覺神經(jīng)元。很快，我們注意到一種類型的嗅覺感覺神經(jīng)元，即隱窩神經(jīng)元，在病毒傳遞到鼻子后很快就消失了。對(duì)這種現(xiàn)象的深入研究他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們表達(dá)的受體TrkA與病毒相互作用時(shí)，隱窩神經(jīng)元迅速死亡。“

UNM生物學(xué)系的Salinas實(shí)驗(yàn)室目前正在調(diào)查他們?cè)隰~類中發(fā)現(xiàn)的抗病毒反應(yīng)是否也發(fā)生在小鼠體內(nèi)，以便更好地將結(jié)果轉(zhuǎn)化為可能的人類感染。他們還繼續(xù)研究鱒魚和斑馬魚，因?yàn)轸~類模型比小鼠模型具有幾個(gè)優(yōu)勢，可以研究這種快速的神經(jīng)免疫相互作用。

最近在Sepahi等人的“美國國家科學(xué)院院刊”(PNAS)上發(fā)表了題為“嗅覺感覺神經(jīng)元以TrkA依賴性方式介導(dǎo)超速抗病毒免疫應(yīng)答”的研究。并且是Ali Sepahi的博士論文的一部分。該研究由美國國家科學(xué)基金會(huì)(NSF)和美國農(nóng)業(yè)部(USDA)資助。

Sepahi于2013年加入薩利納斯實(shí)驗(yàn)室，獲博士學(xué)位。學(xué)生和他的論文主要關(guān)注薩利納斯監(jiān)督下魚類鼻涕免疫和神經(jīng)免疫通訊的不同方面。Sepahi獲得博士學(xué)位。在2018年，現(xiàn)在在密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院擔(dān)任博士后研究員。他目前的研究主要集中在小鼠模型上的免疫腫瘤學(xué)和粘膜免疫學(xué)。

Salinas實(shí)驗(yàn)室的另外三名成員，包括研究生Aurora Kraus，博士后研究員Elisa Casadei和本科生Cecelia Kelly，也是該研究的共同作者。該研究代表了五年的工作，涉及在實(shí)驗(yàn)室中開發(fā)許多新的檢測方法，因?yàn)橐郧皼]有將鱒魚用于神經(jīng)免疫相互作用的研究。

Salinas實(shí)驗(yàn)室還與德克薩斯州立大學(xué)的魚類電生理學(xué)家Mar Huertas合作。該研究表明，魚類可以聞到嗅覺神經(jīng)元中電響應(yīng)引發(fā)的病毒。然后將信號(hào)發(fā)送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嗅球。接下來，研究人員詢問觀察到的神經(jīng)元激活是否與針對(duì)病毒的免疫反應(yīng)平行，他們發(fā)現(xiàn)答案是肯定的。

“免疫反應(yīng)最顯著的一點(diǎn)就是它發(fā)生得非?？?，沒有分鐘，這是免疫學(xué)家通常忽視的時(shí)間尺度，”薩利納斯說。“免疫反應(yīng)非常吸引人，因?yàn)樗粌H可以記錄在剛剛傳播病毒的嗅覺器官中，還可以記錄在根本不存在病毒的CNS中。”

這些發(fā)現(xiàn)揭示了外周(嗅覺器官)和CNS(嗅球)之間的神經(jīng)免疫協(xié)作對(duì)抗病毒。它還表明，CNS中的免疫反應(yīng)即使在那里沒有活動(dòng)性感染時(shí)也會(huì)發(fā)生，但是響應(yīng)于遠(yuǎn)處的致病性刺激。

克里斯托弗·艾倫·約翰斯頓(Christopher Alan Johnston)是UNM生物系的副教授，也是該論文的共同作者，他生產(chǎn)了病毒重組蛋白，使該團(tuán)隊(duì)能夠確定病毒的哪一部分實(shí)際上與鱒魚嗅覺神經(jīng)元相互作用。

嗅覺感覺神經(jīng)元在魚類抗病毒防御中的重要性的最終證據(jù)來自不同的動(dòng)物模型系統(tǒng)：斑馬魚。在這種情況下，西班牙穆爾西亞大學(xué)的Victoriano Mulero團(tuán)隊(duì)幫助開發(fā)了一種新工具：斑馬魚，其中使用水中的前藥消融隱窩神經(jīng)元。比較斑馬魚與隱窩神經(jīng)元和沒有隱窩神經(jīng)元的斑馬魚表明，在沒有隱窩神經(jīng)元的情況下，斑馬魚更容易死于彈狀病毒感染。

“我對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間的共性非常著迷，”薩利納斯說。“我們使用魚作為模型，因?yàn)樗鼈兊男嵊X系統(tǒng)非常類似于老鼠和人類。然而，魚類具有明顯的優(yōu)勢：它們的嗅覺器官位于表面，因此我們可以進(jìn)行簡單的解剖和非?？焖俚捏w內(nèi)實(shí)驗(yàn)，如本文中的那些在老鼠身上表現(xiàn)非常棘手。“

Salinas的研究重點(diǎn)是粘膜免疫，尤其是鼻部免疫及其在脊椎動(dòng)物中的進(jìn)化。粘膜表面位于宿主和環(huán)境之間的界面處。嗅上皮是粘膜表面，具有非常獨(dú)特的特征：神經(jīng)元直接暴露于環(huán)境中。這意味著通常不直接暴露于病原體的神經(jīng)元不斷地與嗅覺器官中的微生物相互作用。嗅覺神經(jīng)元也是離CNS一步之遙，CNS是許多有害病毒如狂犬病或流感的最終靶組織。

“研究結(jié)果確實(shí)強(qiáng)調(diào)了鼻部免疫對(duì)于保持中樞神經(jīng)系統(tǒng)無病原體的重要性。大腦如何反應(yīng)，以及我們的行為方式，似乎受到我們的鼻子響應(yīng)危險(xiǎn)(如病毒)發(fā)送到大腦的信號(hào)的影響“Salinas說，他也是UNM理論和進(jìn)化免疫學(xué)中心(CETI)的成員。“這個(gè)引人入勝的概念需要進(jìn)一步研究。”

此外，這些研究結(jié)果可能對(duì)用于魚類養(yǎng)殖和人類的鼻用疫苗的設(shè)計(jì)具有重要意義。將這些研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為人類健康需要在哺乳動(dòng)物模型中仔細(xì)檢查，該項(xiàng)目目前正在薩利納斯實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。