分子剪刀穩(wěn)定細胞的細胞骨架

位于瑞士Villigen的Paul Scherrer研究所PSI的研究人員首次闡明了改變細胞細胞骨架基本構建模塊的人體細胞中重要酶的結構。這揭示了循環(huán)的缺失部分，其調節(jié)細胞支持元件的積聚或分解。所研究的酶作為分子剪刀起作用，并且可以參與疾病的發(fā)展，例如癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。它們的結構闡明提供了開發(fā)特異性抑制劑和可能的新療法的方法。研究人員借助瑞士光源SLS獲得了對酶結構的詳細見解。他們現(xiàn)在在“ 自然結構與分子生物學 ”雜志上發(fā)表了他們的研究成果。

所謂的微管細絲賦予人體細胞形狀，在細胞分裂中起決定性作用，并有助于物質通過細胞。他們所執(zhí)行的任務對生命至關重要，因為它們存在于所有植物，動物和人類的細胞中。微管可以長到幾微米，大致是一般人發(fā)的厚度。

微管的管狀結構由兩個結構單元的規(guī)則排列組成，即所謂的微管蛋白(α-微管蛋白和β-微管蛋白)。在健康的細胞中，新的微管不斷地從這些構建塊形成并再次被破壞。該過程受許多機制調節(jié)，其中之一是所謂的微管蛋白 - 酪氨酸循環(huán)。的氨基酸酪氨酸被任一附連到α微管蛋白或從它切斷。

長期以來已知酪氨酸與α-微管蛋白結合的酶。沒有這些酶，神經(jīng)細胞就無法在大腦中正常連接。從α-微管蛋白中去除酪氨酸的酶，即所謂的血管抑制素，直到2017年才被發(fā)現(xiàn)。

從α-微管蛋白中切除氨基酸酪氨酸通?？梢苑€(wěn)定微管。沒有酪氨酸，微管可以保持完整幾個小時，而酪氨酸通常在幾分鐘后分解。

Villigen的Paul Scherrer研究所PSI的研究人員現(xiàn)在報告了兩種血管抑制素的確切結構以及這些酶如何從α-微管蛋白中去除氨基酸酪氨酸。為此目的，血管抑制素在其分子結構中形成凹槽，其完全適合α-微管蛋白的帶酪氨酸的末端。為了使這個活性中心與其目標結構完全吻合，酶還需要一種活化劑，即所謂的小血管抑制素結合蛋白。該蛋白質以前僅被稱為血管抑制素的穩(wěn)定劑，但不作為酶促反應的刺激物。酶活性中心的精確結構分析也顯示抑制劑應該如何看起來以抑制血管抑制素。

研究人員用他們的工作取得的另一個令人驚訝的結果是：如果血管抑制素的活性受到抑制，那么神經(jīng)細胞的發(fā)育及其連接就會發(fā)生紊亂，這種紊亂與沒有對應物的情況相似，即附著氨基酸的酶酸酪氨酸轉化為α-微管蛋白。“有和沒有酪氨酸的微管之間的微妙平衡是正常神經(jīng)元形成的關鍵，”PSI生物分子研究實驗室負責人Michel Steinmetz說。“我們的研究結果闡明了微管蛋白 - 去酪氨酸化的結構基礎，并闡明了該過程與神經(jīng)元發(fā)育的相關性。”

新療法的可能途徑

由于微管參與了身體中許多其他重要過程，除了神經(jīng)組織的正確發(fā)育，對其形成和結構的研究開辟了新的醫(yī)學機會。例如，微管在腫瘤的生長和健康神經(jīng)元的維持中起重要作用。“通過我們對與抑制劑復合的血管抑制素的結構闡明，我們現(xiàn)在可以開發(fā)出針對與特殊微管蛋白酪氨酸相關的疾病的新型藥物，例如某些癌癥或可能的腦部疾病，”Steinmetz說。

通過血管抑制素的結構闡明，有可能第一次詳細描述完整的微管蛋白 - 酪氨酸循環(huán)。PSI的生物化學家，該研究的第一批作者之一Sung Ryul Choi說：“這為我們提供了全新的可能性，可以用治療劑干預這個循環(huán)，并為其開發(fā)新的活性物質。”

為了闡明血管抑制素的結構，研究人員使用瑞士光源SLS。“我們能夠在大約五個月內完成結構工作，”Choi說。“這是唯一可能的，因為在PSI，我們在一個地方擁有所有必要的專業(yè)知識和基礎設施。”