分子剪刀穩(wěn)定細(xì)胞的細(xì)胞骨架

位于瑞士Villigen的Paul Scherrer研究所PSI的研究人員首次闡明了改變細(xì)胞細(xì)胞骨架基本構(gòu)建模塊的人體細(xì)胞中重要酶的結(jié)構(gòu)。這揭示了循環(huán)的缺失部分，其調(diào)節(jié)細(xì)胞支持元件的積聚或分解。所研究的酶作為分子剪刀起作用，并且可以參與疾病的發(fā)展，例如癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。它們的結(jié)構(gòu)闡明提供了開(kāi)發(fā)特異性抑制劑和可能的新療法的方法。研究人員借助瑞士光源SLS獲得了對(duì)酶結(jié)構(gòu)的詳細(xì)見(jiàn)解。他們現(xiàn)在在“ 自然結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué) ”雜志上發(fā)表了他們的研究成果。

所謂的微管細(xì)絲賦予人體細(xì)胞形狀，在細(xì)胞分裂中起決定性作用，并有助于物質(zhì)通過(guò)細(xì)胞。他們所執(zhí)行的任務(wù)對(duì)生命至關(guān)重要，因?yàn)樗鼈兇嬖谟谒兄参?，?dòng)物和人類(lèi)的細(xì)胞中。微管可以長(zhǎng)到幾微米，大致是一般人發(fā)的厚度。

微管的管狀結(jié)構(gòu)由兩個(gè)結(jié)構(gòu)單元的規(guī)則排列組成，即所謂的微管蛋白(α-微管蛋白和β-微管蛋白)。在健康的細(xì)胞中，新的微管不斷地從這些構(gòu)建塊形成并再次被破壞。該過(guò)程受許多機(jī)制調(diào)節(jié)，其中之一是所謂的微管蛋白 - 酪氨酸循環(huán)。的氨基酸酪氨酸被任一附連到α微管蛋白或從它切斷。

長(zhǎng)期以來(lái)已知酪氨酸與α-微管蛋白結(jié)合的酶。沒(méi)有這些酶，神經(jīng)細(xì)胞就無(wú)法在大腦中正常連接。從α-微管蛋白中去除酪氨酸的酶，即所謂的血管抑制素，直到2017年才被發(fā)現(xiàn)。

從α-微管蛋白中切除氨基酸酪氨酸通?？梢苑€(wěn)定微管。沒(méi)有酪氨酸，微管可以保持完整幾個(gè)小時(shí)，而酪氨酸通常在幾分鐘后分解。

Villigen的Paul Scherrer研究所PSI的研究人員現(xiàn)在報(bào)告了兩種血管抑制素的確切結(jié)構(gòu)以及這些酶如何從α-微管蛋白中去除氨基酸酪氨酸。為此目的，血管抑制素在其分子結(jié)構(gòu)中形成凹槽，其完全適合α-微管蛋白的帶酪氨酸的末端。為了使這個(gè)活性中心與其目標(biāo)結(jié)構(gòu)完全吻合，酶還需要一種活化劑，即所謂的小血管抑制素結(jié)合蛋白。該蛋白質(zhì)以前僅被稱(chēng)為血管抑制素的穩(wěn)定劑，但不作為酶促反應(yīng)的刺激物。酶活性中心的精確結(jié)構(gòu)分析也顯示抑制劑應(yīng)該如何看起來(lái)以抑制血管抑制素。

研究人員用他們的工作取得的另一個(gè)令人驚訝的結(jié)果是：如果血管抑制素的活性受到抑制，那么神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育及其連接就會(huì)發(fā)生紊亂，這種紊亂與沒(méi)有對(duì)應(yīng)物的情況相似，即附著氨基酸的酶酸酪氨酸轉(zhuǎn)化為α-微管蛋白。“有和沒(méi)有酪氨酸的微管之間的微妙平衡是正常神經(jīng)元形成的關(guān)鍵，”PSI生物分子研究實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人Michel Steinmetz說(shuō)。“我們的研究結(jié)果闡明了微管蛋白 - 去酪氨酸化的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并闡明了該過(guò)程與神經(jīng)元發(fā)育的相關(guān)性。”

新療法的可能途徑

由于微管參與了身體中許多其他重要過(guò)程，除了神經(jīng)組織的正確發(fā)育，對(duì)其形成和結(jié)構(gòu)的研究開(kāi)辟了新的醫(yī)學(xué)機(jī)會(huì)。例如，微管在腫瘤的生長(zhǎng)和健康神經(jīng)元的維持中起重要作用。“通過(guò)我們對(duì)與抑制劑復(fù)合的血管抑制素的結(jié)構(gòu)闡明，我們現(xiàn)在可以開(kāi)發(fā)出針對(duì)與特殊微管蛋白酪氨酸相關(guān)的疾病的新型藥物，例如某些癌癥或可能的腦部疾病，”Steinmetz說(shuō)。

通過(guò)血管抑制素的結(jié)構(gòu)闡明，有可能第一次詳細(xì)描述完整的微管蛋白 - 酪氨酸循環(huán)。PSI的生物化學(xué)家，該研究的第一批作者之一Sung Ryul Choi說(shuō)：“這為我們提供了全新的可能性，可以用治療劑干預(yù)這個(gè)循環(huán)，并為其開(kāi)發(fā)新的活性物質(zhì)。”

為了闡明血管抑制素的結(jié)構(gòu)，研究人員使用瑞士光源SLS。“我們能夠在大約五個(gè)月內(nèi)完成結(jié)構(gòu)工作，”Choi說(shuō)。“這是唯一可能的，因?yàn)樵赑SI，我們?cè)谝粋€(gè)地方擁有所有必要的專(zhuān)業(yè)知識(shí)和基礎(chǔ)設(shè)施。”