HGF抑制性大環(huán)肽機(jī)制和潛在的癌癥治療學(xué)

肝細(xì)胞生長因子(HGF)是一種充當(dāng)細(xì)胞生長因子的蛋白質(zhì)。通過與細(xì)胞膜上的受體蛋白MET結(jié)合，它發(fā)揮其生理功能，例如細(xì)胞的增殖和遷移，以及組織修復(fù)和再生。然而，對于癌組織，由于它促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲和存活，它可以在癌癥轉(zhuǎn)移和獲得抗癌藥物的抗性中起作用。HGF以各種組織中的前體形式，無活性HGF存在，但前體僅在癌細(xì)胞附近轉(zhuǎn)化為活性HGF。由于這個原因，非常需要選擇性地檢測/抑制活性HGF的分子，但到目前為止還沒有描述過。

選擇性抑制特定分子的分子靶向藥物已被開發(fā)并用于癌癥治療和其他疾病。其中，抗體對其靶分子顯示出高度特異性，但它們的缺點之一是它們的成本非常高。另一方面，合成藥物便宜得多，因為它們可以化學(xué)合成，但它們對靶分子的特異性不高。最近，人們對大環(huán)肽給予了很多關(guān)注，其可以顯示與抗體一樣高的靶特異性，并且可以通過化學(xué)合成獲得。

來自包括金澤大學(xué)在內(nèi)的五個機(jī)構(gòu)的現(xiàn)在的合作研究小組成功地發(fā)現(xiàn)了一種大環(huán)肽HiP-8，它使用PaPID方法與活性形式的HGF結(jié)合以抑制其活性。HiP-8是一種大環(huán)肽，由12 個氨基酸殘基組成，呈環(huán)狀幾何結(jié)構(gòu)(圖1)，與活性HGF結(jié)合，具有很高的親和力，抑制HGF與其受體MET的結(jié)合(圖1)。

黃線顯示??HGF分子的分子形狀的變化。當(dāng)HGF形態(tài)經(jīng)歷動態(tài)運動時，動態(tài)運動(分子動力學(xué))在HiP-8結(jié)合時被強(qiáng)烈抑制。圖片來源：金澤大學(xué)

此外，為了闡明HiP-8和HGF之間的功能相互作用，本研究采用金澤大學(xué)開發(fā)的高速原子力顯微鏡(HS-AFM)，可以觀察生物分子的動力學(xué)和形態(tài)(圖2) )。該研究成功地表明，雖然活性HGF分子表現(xiàn)出動態(tài)行為，但在結(jié)合HiP-8后，HGF的分子動力學(xué)受到強(qiáng)烈抑制。這一新發(fā)現(xiàn)表明，蛋白質(zhì)分子的高動態(tài)性質(zhì)受到小分子的抑制。

此外，使用正電子發(fā)射斷層掃描(PET)和放射性標(biāo)記的HiP-8對用人肺癌組織異種移植的小鼠進(jìn)行的圖像分析表明HiP-8可能應(yīng)用于癌癥診斷。HiP-8選擇性地在具有活性HGF的癌組織中積累(圖3)，表明HiP-8應(yīng)該用作PET成像診斷的探針。由于HiP-8抑制HGF活性，它還可以用作對活性HGF具有選擇性的抗癌分子靶向藥物。

預(yù)計本研究的結(jié)果將導(dǎo)致用放射性示蹤劑HiP-8(一種大環(huán)肽)開發(fā)新的PET診斷方法。HiP-8是一種新的分子靶向藥物的候選分子，其選擇性地僅抑制活性HGF。