HGF抑制性大環(huán)肽機制和潛在的癌癥治療學

肝細胞生長因子(HGF)是一種充當細胞生長因子的蛋白質。通過與細胞膜上的受體蛋白MET結合，它發(fā)揮其生理功能，例如細胞的增殖和遷移，以及組織修復和再生。然而，對于癌組織，由于它促進癌細胞的侵襲和存活，它可以在癌癥轉移和獲得抗癌藥物的抗性中起作用。HGF以各種組織中的前體形式，無活性HGF存在，但前體僅在癌細胞附近轉化為活性HGF。由于這個原因，非常需要選擇性地檢測/抑制活性HGF的分子，但到目前為止還沒有描述過。

選擇性抑制特定分子的分子靶向藥物已被開發(fā)并用于癌癥治療和其他疾病。其中，抗體對其靶分子顯示出高度特異性，但它們的缺點之一是它們的成本非常高。另一方面，合成藥物便宜得多，因為它們可以化學合成，但它們對靶分子的特異性不高。最近，人們對大環(huán)肽給予了很多關注，其可以顯示與抗體一樣高的靶特異性，并且可以通過化學合成獲得。

來自包括金澤大學在內的五個機構的現(xiàn)在的合作研究小組成功地發(fā)現(xiàn)了一種大環(huán)肽HiP-8，它使用PaPID方法與活性形式的HGF結合以抑制其活性。HiP-8是一種大環(huán)肽，由12 個氨基酸殘基組成，呈環(huán)狀幾何結構(圖1)，與活性HGF結合，具有很高的親和力，抑制HGF與其受體MET的結合(圖1)。

黃線顯示??HGF分子的分子形狀的變化。當HGF形態(tài)經(jīng)歷動態(tài)運動時，動態(tài)運動(分子動力學)在HiP-8結合時被強烈抑制。圖片來源：金澤大學

此外，為了闡明HiP-8和HGF之間的功能相互作用，本研究采用金澤大學開發(fā)的高速原子力顯微鏡(HS-AFM)，可以觀察生物分子的動力學和形態(tài)(圖2) )。該研究成功地表明，雖然活性HGF分子表現(xiàn)出動態(tài)行為，但在結合HiP-8后，HGF的分子動力學受到強烈抑制。這一新發(fā)現(xiàn)表明，蛋白質分子的高動態(tài)性質受到小分子的抑制。

此外，使用正電子發(fā)射斷層掃描(PET)和放射性標記的HiP-8對用人肺癌組織異種移植的小鼠進行的圖像分析表明HiP-8可能應用于癌癥診斷。HiP-8選擇性地在具有活性HGF的癌組織中積累(圖3)，表明HiP-8應該用作PET成像診斷的探針。由于HiP-8抑制HGF活性，它還可以用作對活性HGF具有選擇性的抗癌分子靶向藥物。

預計本研究的結果將導致用放射性示蹤劑HiP-8(一種大環(huán)肽)開發(fā)新的PET診斷方法。HiP-8是一種新的分子靶向藥物的候選分子，其選擇性地僅抑制活性HGF。