研究人員發(fā)現(xiàn)細(xì)胞如何了解自己的未來(lái)而忘記了過(guò)去

干細(xì)胞都具有發(fā)展為體內(nèi)任何特定細(xì)胞的潛力。因此，許多研究人員試圖回答一些基本問(wèn)題，這些問(wèn)題決定了細(xì)胞的發(fā)育命運(yùn)以及何時(shí)以及為什么細(xì)胞失去了發(fā)育成任何細(xì)胞的潛力。

現(xiàn)在，來(lái)自哥本哈根大學(xué)的Novo Nordisk基金會(huì)干細(xì)胞生物學(xué)中心(DanStem)的研究人員發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞如何失去這種潛力，因此可以說(shuō)“忘記了過(guò)去”。事實(shí)證明，稱(chēng)為轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)所起的作用與科學(xué)家們認(rèn)為的不同。30年來(lái)，教條一直認(rèn)為轉(zhuǎn)錄因子是基因表達(dá)的引擎，通過(guò)打開(kāi)和關(guān)閉基因來(lái)觸發(fā)這些變化。但是，《自然》雜志上發(fā)表的新研究結(jié)果揭示了完全不同的東西。

“我們以前認(rèn)為轉(zhuǎn)錄因子會(huì)驅(qū)動(dòng)確定基因是否表達(dá)并隨后翻譯成相應(yīng)蛋白質(zhì)的過(guò)程。我們的新結(jié)果表明，轉(zhuǎn)錄因子可能與細(xì)胞的記憶更為相似。只要轉(zhuǎn)錄因子與一個(gè)基因相連，該基因可以被讀取(打開(kāi))，但是細(xì)胞接收到的外部信號(hào)似乎決定了該基因是打開(kāi)還是關(guān)閉。一旦轉(zhuǎn)錄因子消失，細(xì)胞就不再能夠回歸原點(diǎn)。”哥本哈根大學(xué)DanStem教授兼小組組長(zhǎng)Josh Brickman解釋說(shuō)。

細(xì)胞如何從一種狀態(tài)緩慢發(fā)展到另一種狀態(tài)的問(wèn)題是理解多細(xì)胞生物中細(xì)胞行為的關(guān)鍵。干細(xì)胞研究人員認(rèn)為這至關(guān)重要，這就是為什么他們不斷嘗試完善技術(shù)，將人體最基本的細(xì)胞發(fā)育為各種特定類(lèi)型的細(xì)胞，這些細(xì)胞可以用于例如再生受損的組織。然而，到目前為止，研究使細(xì)胞切換身份所需的信號(hào)非常困難，因?yàn)橐古囵B(yǎng)皿中的所有細(xì)胞同時(shí)做同一件事是非常困難的。

以蛋白質(zhì)為中心的觀點(diǎn)

研究人員開(kāi)發(fā)了一種干細(xì)胞模型來(lái)模擬細(xì)胞對(duì)信號(hào)的反應(yīng)，并首次將其用于精確確定基因響應(yīng)干細(xì)胞信號(hào)而開(kāi)啟和關(guān)閉的事件的順序。研究人員能夠描述基因是如何打開(kāi)和關(guān)閉的，以及在什么情況下細(xì)胞可以朝某個(gè)方向發(fā)展，然后選擇返回起點(diǎn)。

這項(xiàng)工作的一部分涉及使用先進(jìn)的質(zhì)譜技術(shù)測(cè)量細(xì)胞中蛋白質(zhì)如何通過(guò)磷酸化修飾，該技術(shù)可以通過(guò)與諾和諾德基金會(huì)蛋白質(zhì)研究中心的Jesper Olsen小組進(jìn)行重要合作。

Josh Brickman繼續(xù)說(shuō)：“將力量與CPR中的Olsen小組相結(jié)合，使我們能夠?qū)?xì)胞中的單個(gè)蛋白質(zhì)如何對(duì)外界信號(hào)做出反應(yīng)提供獨(dú)特的深刻描述。”

對(duì)舊科學(xué)問(wèn)題的新答案

這些結(jié)果令人驚訝。盡管以前無(wú)法像本研究那樣準(zhǔn)確地測(cè)量細(xì)胞轉(zhuǎn)錄過(guò)程的序列，但信條是轉(zhuǎn)錄因子包含啟動(dòng)開(kāi)關(guān)，這對(duì)于啟動(dòng)單個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄至關(guān)重要。胚胎干細(xì)胞和其他細(xì)胞類(lèi)型并非如此。

“轉(zhuǎn)錄因子仍然是一個(gè)關(guān)鍵信號(hào)，但是它們并不能像以前所認(rèn)為的那樣推動(dòng)這一過(guò)程。一旦存在，就可以讀取該基因，并且在讀取該基因后它們會(huì)保留一段時(shí)間。走了之后，可以再次關(guān)閉讀取基因的窗口。您可以將其與飛機(jī)經(jīng)過(guò)時(shí)在天空中看到的蒸氣痕跡進(jìn)行比較。它們徘徊了一段時(shí)間，但又慢慢消失了，”第一作者解釋說(shuō)， DanStem助理教授William Hamilton。

這一發(fā)現(xiàn)是最重要的基礎(chǔ)知識(shí)，它改變了分子生物學(xué)的基本假設(shè)。對(duì)于研究干細(xì)胞和癌癥生物學(xué)的研究人員而言，新結(jié)果尤其重要。他們提供了有關(guān)細(xì)胞如何發(fā)育，發(fā)育中涉及的途徑如何確定細(xì)胞何時(shí)變化以及何時(shí)到達(dá)無(wú)歸的新見(jiàn)解。還發(fā)現(xiàn)這些途徑在癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變，并且本研究的結(jié)果對(duì)于研究惡性發(fā)展將具有重要意義。

“在該項(xiàng)目中，我們專(zhuān)注于成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)-細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，這是從細(xì)胞表面受體到細(xì)胞核內(nèi)DNA的信號(hào)傳導(dǎo)途徑。在許多類(lèi)型的癌癥中失調(diào)，因此，我們希望，許多在這項(xiàng)研究中的數(shù)據(jù)將有助于告知方面的癌癥生物學(xué)通過(guò)指示新的方式來(lái)專(zhuān)門(mén)針對(duì)癌癥這一信號(hào)通路的細(xì)胞，”總結(jié)喬希布里克曼。