晚期胎兒和年輕成年人的造血干細胞產(chǎn)生的瞬時波

造血干細胞(HSC)負責整個生命過程中所有血細胞的持續(xù)補充。再生醫(yī)學的主要挑戰(zhàn)之一是生產(chǎn)量身定制的HSC，以替代患有血液相關(guān)疾病的患者中的有缺陷的HSC。這將避免提供給臨床的供體HSC的短缺。

為了在體外實現(xiàn)真正的HSC的受控生產(chǎn)，需要更好地了解體內(nèi)HSC在何處，何時以及如何在生理上產(chǎn)生。來自凱瑟琳·羅賓(Hubrecht研究所)和蒂埃里·賈弗雷多(UPMC，LBD IBPS，巴黎)的研究人員發(fā)現(xiàn)，晚期胎兒和年輕人的骨髓中發(fā)生了以前未被認識到的造血波，并且由常駐的造血內(nèi)皮細胞產(chǎn)生HSC somite的起源。這短暫的造血波充滿胚胎血制作完成和成人的開始之間的差距骨骼里的骨髓造血生產(chǎn)兩種雞和小鼠。這項研究的結(jié)果發(fā)表在《自然細胞生物學》上。

造血干細胞的內(nèi)皮起源

持續(xù)供血的短命血細胞需要組織適當?shù)难鹾喜⒃谡麄€生命中免受病原體的侵害，這取決于少量的HSC。第一批HSC通過內(nèi)皮細胞向造血系統(tǒng)的轉(zhuǎn)化(EHT)，從稱為血管生成內(nèi)皮細胞(HE)的專門內(nèi)皮細胞中獲得。在脊椎動物的胚胎發(fā)育過程中，EHT短暫地發(fā)生在主要動脈(例如主動脈)中。然后，HSC池會擴增，然后再遷移到成年后將在其中居住的骨髓。迄今為止尚不清楚EHT是否發(fā)生在胚胎期之后以及其他器官(例如骨髓)中。

骨髓中的造血內(nèi)皮細胞

為了查明EHT是否發(fā)生在胚胎期之后和骨髓中，研究人員在雞和小鼠模型中結(jié)合了實驗胚胎學，遺傳學，轉(zhuǎn)錄組學和功能學方法。通過熒光基因標記和實時成像分析追蹤形成骨髓的內(nèi)皮細胞，他們發(fā)現(xiàn)骨髓的整個血管網(wǎng)絡都來自體節(jié)。體節(jié)是人體的各個部分，隨著胚胎的發(fā)展，這些部分將逐漸形成生物體的重要組織，包括骨骼，肌肉和皮膚。

出乎意料的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，某些迄今僅在胚胎中觀察到的內(nèi)皮祖細胞，通過某些EHT過程，在胎兒晚期和成年骨髓中產(chǎn)生了HSCs和多能祖細胞。這些細胞在分子上與經(jīng)歷EHT或最近在胚胎主動脈中出現(xiàn)的HSC的細胞非常相似，具有突出的Notch途徑，涉及EHT的內(nèi)皮特異性基因和轉(zhuǎn)錄因子。因此，結(jié)果表明，HSC是從胚胎期的造血內(nèi)皮細胞通過EHT(與胚胎中發(fā)生的機制相同)在胚胎期后新產(chǎn)生的。

血細胞生產(chǎn)的新潮流

胚胎的卵黃囊產(chǎn)生兩個部分重疊的造血波。第一波(原始波)產(chǎn)生僅在胚胎發(fā)育過程中持續(xù)存在的造血細胞。第二波(定性波)產(chǎn)生各種祖細胞，這些祖細胞遷移到胎兒肝臟以產(chǎn)生急需的血細胞。這些祖細胞足以使胚胎存活直至出生，屆時主動脈衍生的HSC依賴波將接管。

在本研究中發(fā)現(xiàn)的瞬時造血產(chǎn)生填補了卵黃囊造血結(jié)束與骨髓HSC依賴性血細胞產(chǎn)生之間的間隙。實際上，在胎兒肝臟中擴增的HSC池僅在出生前才開始在骨髓中定植。HSC的數(shù)量非常少，最有可能需要時間才能找到最終的成年型ni，并開始分化/增殖為更成熟的祖細胞和成熟血細胞。研究人員描述的在胎兒晚期和成年后期的短暫造血波也可能為來自胎兒肝臟的HSCs準備了骨髓壁。

干細胞療法

HSC的缺陷會導致各種與血液有關(guān)的疾病和癌癥，這些疾病和部分癌癥可通過HSC移植進行部分治療。在培養(yǎng)皿中，在體外很難從多能前體中控制真正的HSC的產(chǎn)生，因此，由于其在體內(nèi)發(fā)生于生理上，因此需要更好地了解HSC的產(chǎn)生。識別造血的所有步驟和控制該過程的分子事件具有根本的意義，并應有助于將來為造血疾病設計創(chuàng)新的干細胞療法。