具有可編程特異性的合成噬菌體

ETH研究人員正在使用合成生物學(xué)對(duì)細(xì)菌病毒(通常稱為噬菌體)進(jìn)行重新編程，以擴(kuò)大其天然宿主范圍。這項(xiàng)技術(shù)為標(biāo)準(zhǔn)化的合成噬菌體治療細(xì)菌感染鋪平了道路。

噬菌體(簡(jiǎn)稱“噬菌體”)是感染細(xì)菌的病毒。噬菌體是高度宿主特異性的，通常只會(huì)感染并殺死單個(gè)物種甚至細(xì)菌的亞種。與常規(guī)抗生素相比，噬菌體不會(huì)濫殺細(xì)菌。因此，當(dāng)用作治療劑時(shí)，噬菌體不會(huì)對(duì)生活在腸道中的有益“有益”細(xì)菌造成附帶損害。僅針對(duì)致病細(xì)菌的這種能力已導(dǎo)致噬菌體被視為對(duì)抗細(xì)菌感染，特別是對(duì)抗已產(chǎn)生抗生素抗性的細(xì)菌的潛在“魔彈”。

但是，噬菌體的高特異性也是一個(gè)缺點(diǎn)：臨床醫(yī)生必須施用不同的噬菌體組合，以確保存在正確的噬菌體以靶向單一細(xì)菌感染。這種方法不僅限制了噬菌體療法成為標(biāo)準(zhǔn)化治療方案的機(jī)會(huì)，而且對(duì)于每種感染來說，尋找噬菌體或噬菌體組合都是一項(xiàng)費(fèi)時(shí)費(fèi)力的工作。迄今為止，必須首先從其自然環(huán)境中分離出噬菌體，并針對(duì)相關(guān)細(xì)菌菌株進(jìn)行測(cè)試，而且最重要的是，對(duì)它們的基因組進(jìn)行了測(cè)序，以確保它們可以安全地用于人類。

轉(zhuǎn)基因噬菌體

在瑞士國家科學(xué)基金會(huì)資助的“ Ambizione”研究員塞繆爾·基爾徹(Samuel Kilcher)的指導(dǎo)下，蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院食品，營(yíng)養(yǎng)與健康研究所(IFNH)的研究人員對(duì)基因進(jìn)行了重新編程，以生產(chǎn)可識(shí)別和攻擊更廣泛范圍的合成噬菌體。超出其自然宿主范圍的細(xì)菌菌株。研究人員在《細(xì)胞報(bào)告》雜志上報(bào)告了他們的發(fā)現(xiàn)。

在噬菌體尾巴的底部是專門的受體結(jié)合蛋白，可識(shí)別靶細(xì)菌暴露細(xì)胞壁上的特定受體。主要作者馬修·鄧恩說：“利用X射線晶體學(xué)，我們從利斯特氏菌噬菌體中裂解了第一個(gè)受體結(jié)合蛋白的原子結(jié)構(gòu)，從而為重組我們的噬菌體提供了結(jié)構(gòu)藍(lán)圖。”

類似于使用Lego砌塊構(gòu)建，研究人員通過將來自不同噬菌體的蛋白質(zhì)組分裝配在一起以提供不同的宿主特異性，從而組裝了新的受體結(jié)合蛋白。最后，研究人員用其設(shè)計(jì)者受體結(jié)合蛋白對(duì)李斯特菌噬菌體進(jìn)行了遺傳修飾，從而產(chǎn)生了可識(shí)別并殺死靶細(xì)菌新菌株的噬菌體。盡管這些設(shè)計(jì)噬菌體攻擊不同的新宿主，但除了編碼其受體結(jié)合蛋白的基因外，它們都共享相同的基因組。

這種噬菌體變體的混合物現(xiàn)在可以用于治療患者。Kilcher解釋說：“通過在單一雞尾酒中管理幾種合成生產(chǎn)的噬菌體，我們可以涵蓋廣泛的宿主。” 與野生型噬菌體雞尾酒的不同之處在于，可以以更有針對(duì)性的方式開發(fā)，生產(chǎn)和改造合成的雞尾酒。在純培養(yǎng)物中培養(yǎng)人工噬菌體既不昂貴也不費(fèi)力。他補(bǔ)充說：“我們幾乎可以針對(duì)每個(gè)特定目的對(duì)它們進(jìn)行編程。”

除了治療應(yīng)用外，研究人員還可以將合成的噬菌體用作特定分子結(jié)構(gòu)的診斷標(biāo)記，例如用于檢測(cè)混合細(xì)菌種群中的致病菌。

漫漫長(zhǎng)路

在轉(zhuǎn)基因噬菌體療法進(jìn)入臨床實(shí)踐之前，仍有許多障礙需要克服。本研究?jī)H是關(guān)于李斯特菌作為模型細(xì)菌的概念證明，李斯特菌存在于食物中，可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)較弱的人受到嚴(yán)重感染。

現(xiàn)在，研究人員正在計(jì)劃制造人造噬菌體，以對(duì)抗其他通常由于抗生素耐藥性難以用常規(guī)療法治療的病原體。實(shí)例包括金黃色葡萄球菌，肺炎克雷伯菌和腸球菌。工程化此類噬菌體的方法尚未開發(fā)。ETHH教授，研究的共同作者，IFNH食品微生物實(shí)驗(yàn)室主任馬丁·洛斯納(Martin Loessner)強(qiáng)調(diào)說：“每種噬菌體和每種宿主生物都面臨著特殊的挑戰(zhàn)。” 但是，他認(rèn)為為此類病原體開發(fā)工作臺(tái)只是時(shí)間問題。

在噬菌體療法上投入了很多希望。轉(zhuǎn)基因噬菌體已經(jīng)在一種情況下用于治療。幾個(gè)月前，美國研究人員在《自然醫(yī)學(xué)》雜志上報(bào)道了一例，其中一名患有囊性纖維化的15歲患者接受了噬菌體治療，以治愈由分枝桿菌引起的嚴(yán)重感染。治療有效。但是，在任何噬菌體療法獲得批準(zhǔn)之前，仍需要進(jìn)行廣泛的臨床試驗(yàn)。