關(guān)于為什么MYH9基因突變會引起人類廣泛疾病的新線索

肌球蛋白是運(yùn)動蛋白，可將化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機(jī)械功，產(chǎn)生力和運(yùn)動。肌球蛋白II產(chǎn)生的力對于驅(qū)動細(xì)胞運(yùn)動和產(chǎn)生組織結(jié)構(gòu)的細(xì)胞形狀變化是必不可少的。盡管研究人員知道，編碼非肌肉肌球蛋白II的基因突變會導(dǎo)致疾病，包括嚴(yán)重的先天性缺陷以及成年人的血小板功能障礙，腎炎和耳聾，但他們并未完全理解將肌球蛋白活性改變轉(zhuǎn)化為特定變化的機(jī)制。在組織組織和生理方面。

由機(jī)械工程助理教授Clare Boothe Luce的Karen Kasza領(lǐng)導(dǎo)的一組研究人員使用果蠅胚胎來模擬影響肌球蛋白運(yùn)動活性的人類疾病突變。通過體內(nèi)成像和生物物理分析，他們證明了將人類MYH9相關(guān)疾病突變改造為果蠅肌球蛋白II可以產(chǎn)生組織和動力學(xué)改變的運(yùn)動，從而無法驅(qū)動細(xì)胞快速運(yùn)動，從而導(dǎo)致上皮形態(tài)發(fā)生缺陷。這項(xiàng)研究是第一個證明這些突變導(dǎo)致體內(nèi)細(xì)胞運(yùn)動緩慢的研究，于2019年10月15日由PNAS發(fā)表。

該研究的主要作者卡薩說：“目前尚無法觀察到這些基因在人類中發(fā)生突變時在細(xì)胞水平上發(fā)生了什么，在哺乳動物模型生物(如小鼠)中仍然很難做到這一點(diǎn)。”斯隆·凱特琳研究所(Sloan Kettering Institute)的博士后研究員，并于2016年加入哥倫比亞工程學(xué)院時繼續(xù)了下去。

由于人和果蠅中的肌球蛋白II 蛋白之間有許多相似之處，因此Kasza的方法是從解決如何“觀察”果蠅中肌球蛋白II突變的影響開始。她的小組將人類疾病的突變改造成果蠅肌球蛋白，然后觀察了這如何影響生物體中蛋白質(zhì)，細(xì)胞和組織的行為。

他們使用高分辨率共聚焦熒光成像技術(shù)拍攝了該過程的電影，并采用了生物物理方法(例如激光消融或激光納米解剖)來測量體內(nèi)突變的肌球蛋白II 運(yùn)動蛋白產(chǎn)生的力。

卡薩(Kasza)發(fā)現(xiàn)，雖然突變的肌球蛋白II運(yùn)動蛋白實(shí)際上到達(dá)了細(xì)胞內(nèi)部的適當(dāng)位置并能夠產(chǎn)生力，但肌球蛋白蛋白的精細(xì)組織及其在細(xì)胞內(nèi)的移動速度與正常野生動物不同。型肌球蛋白。研究小組發(fā)現(xiàn)組織中細(xì)胞的運(yùn)動較慢，導(dǎo)致發(fā)育過程中胚胎形狀異常。

左：高分辨率共聚焦圖像，顯示了體內(nèi)肌球蛋白II蛋白的模式。右：體內(nèi)突變肌球蛋白II蛋白質(zhì)的異常模式，與細(xì)胞運(yùn)動緩慢有關(guān)。圖片來源：Karen Kasza /哥倫比亞工程公司和Sara Supriyatno / Sloan Kettering學(xué)院

“通過'觀察'細(xì)胞如何在活組織內(nèi)運(yùn)動和產(chǎn)生力，我們發(fā)現(xiàn)了新的線索，說明為什么MYH9基因的突變會引起人類廣泛的疾病。” 卡薩觀察到。“我們的工作為運(yùn)動蛋白如何在活組織內(nèi)產(chǎn)生力以及遺傳因素如何改變這些力導(dǎo)致疾病提供了新的思路。這種機(jī)械的理解將有助于我們更好地了解這些疾病，并可能導(dǎo)致新的診斷或治療策略”。

研究人員正在研究新方法，以非常精確地操縱活細(xì)胞和組織內(nèi)部肌球蛋白馬達(dá)產(chǎn)生的力。這些新工具將幫助團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)機(jī)械力如何影響控制細(xì)胞運(yùn)動和命運(yùn)的生化過程。這些研究對于更好地理解機(jī)械力失調(diào)如何導(dǎo)致疾病至關(guān)重要。

這項(xiàng)研究的標(biāo)題是“ 果蠅中與疾病相關(guān)的肌球蛋白 II突變引起的細(xì)胞缺陷”。