研究人員開發(fā)機(jī)器學(xué)習(xí)工具來完善個(gè)性化免疫療法

路德維希癌癥研究的科學(xué)家們開發(fā)了一種新的，更準(zhǔn)確的方法來鑒定可能出現(xiàn)在輔助T細(xì)胞上的癌癥分子信號(hào)，從而刺激和協(xié)調(diào)對(duì)腫瘤和傳染原的免疫反應(yīng)。該研究由路德維希癌癥研究所洛桑分校的David Gfeller和Michal Bassani-Sternberg領(lǐng)導(dǎo)，目前已在《自然生物技術(shù)》上發(fā)表。

新方法結(jié)合了兩項(xiàng)強(qiáng)大的新技術(shù)。一種是由Bassani-Sternberg實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的質(zhì)譜技術(shù)，可以快速，廉價(jià)地獲得與在細(xì)胞表面表達(dá)的稱為HLA的分子復(fù)合物結(jié)合的數(shù)千種肽抗原(或蛋白質(zhì)片段)的氨基酸序列。另一個(gè)是Gfeller實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的新型計(jì)算工具，該工具基于機(jī)器學(xué)習(xí)，為人臉識(shí)別軟件提供支持的計(jì)算方法等。

Bassani-Sternberg說：“這種方法推動(dòng)了我們?yōu)榘┌Y免疫療法尋找良好靶點(diǎn)的努力。” “但這不僅對(duì)疫苗和其他免疫療法很重要。它還是我們將用于基礎(chǔ)科學(xué)的工具，可以更好地了解癌癥與免疫系統(tǒng)的相互作用。”

患病和癌細(xì)胞會(huì)切碎與其疾病相關(guān)的異常蛋白質(zhì)，并在其表面顯示這些蛋白質(zhì)的片段，從而發(fā)出免疫警報(bào)。他們使用兩種主要的HLA分子來做到這一點(diǎn)：HLA-I激活破壞癌細(xì)胞或感染細(xì)胞的殺傷性T細(xì)胞，HLA-II激活輔助T細(xì)胞。

不同的氨基酸序列-或結(jié)合“基序”-指導(dǎo)抗原肽與每類HLA分子的結(jié)合;HLA分子不會(huì)將那些缺少此類基序的蛋白作為免疫反應(yīng)的靶標(biāo)。因此，了解了這些基序后，研究人員便可以選擇合適的多肽集合作為(目前正在實(shí)驗(yàn)中的)免疫療法的靶標(biāo)，這些免疫療法已針對(duì)個(gè)體癌癥的獨(dú)特分子特征進(jìn)行了定制。

研究人員已經(jīng)非常擅長(zhǎng)鑒定可能與HLA-1結(jié)合的肽。但是事實(shí)證明，HLA-II存在更多問題。Gfeller說：“與HLA-II的結(jié)合了解得很少。” “但是我們從免疫學(xué)上知道，將HLA-II抗原呈遞給輔助T細(xì)胞對(duì)于引發(fā)免疫反應(yīng)絕對(duì)至關(guān)重要。” 此外，最近的癌癥疫苗研究結(jié)果表明，輔助性T細(xì)胞對(duì)于誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)至關(guān)重要。

由于HLA-II分子的多樣性及其肽結(jié)合模式的復(fù)雜性，很難確定HLA-II結(jié)合的規(guī)則。研究人員假設(shè)，通過質(zhì)譜分析法對(duì)HLA-II結(jié)合肽中的氨基酸模式進(jìn)行無偏性分析可能會(huì)揭示其中一些規(guī)則。Gfeller說：“我們認(rèn)為開發(fā)自己的計(jì)算方法非常重要，因?yàn)槟菢右粊?，我們就可以?duì)其進(jìn)行微調(diào)，以解決這一特定問題。”

為了建立他們的預(yù)測(cè)模型，Ludwig Lausanne團(tuán)隊(duì)分離了超過99,000個(gè)與HLA-II分子結(jié)合的肽，并確定了其氨基酸序列。Gfeller和他的博士后Julien Racle將此龐大的數(shù)據(jù)集提供給他們的機(jī)器學(xué)習(xí)算法 MoDec(用于主題反卷積)，并讓其尋找HLA-II綁定主題。

MoDec的結(jié)果用于訓(xùn)練一種算法，以預(yù)測(cè)來自多種腫瘤和病原體的肽的HLA-II結(jié)合能力。研究人員認(rèn)為，預(yù)測(cè)者對(duì)免疫原性HLA-II結(jié)合肽的鑒定比以前的努力至少要好兩倍。

路德維希·洛桑(Ludwig Lausanne)的程序已在實(shí)施預(yù)測(cè)器算法，以開發(fā)針對(duì)癌癥的個(gè)性化免疫療法。此外，研究人員指出，他們的工作也可能對(duì)自身免疫和傳染病的研究和干預(yù)有用。